Tratamiento lipídico en pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular: ¿Cuáles son las necesidades no satisfechas?

De acuerdo con un estudio presentado recientemente en la Reunión Anual del American College of Cardiology (ACC) 2017, la presencia de diabetes tipo 2 (DM2) no solo aumenta la tasa de eventos cerebrovasculares y cardiacos sino también la tasa de mortalidad y de objetivos compuestos por muerte, infarto de miocardio, ictus, etc. (1)

Se ha mostrado que la reducción de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) reduce los eventos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) en pacientes con DM; sin embargo, los niveles elevados de lípidos aterogénicos podrían contribuir con el riesgo de eventos de ECVA futuros (2). Es posible conseguir una reducción adicional del C-LDL con ezetimiba agregada al tratamiento con estatinas, especialmente en pacientes con DM, con mayores beneficios absolutos (estudio IMPROVE IT) (3).

El perfil lipídico en individuos sin y con diabetes difiere considerablemente. En personas sin diabetes los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) tienden a ser elevados y el resto del colesterol es transportado principalmente por las partículas de LDL. En cambio, en pacientes con resistencia a la insulina este escenario cambia, ya que los niveles de C-HDL suelen estar disminuidos y las partículas de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) son las más abundantes.

Debido a este motivo, muchos investigadores consideran que a determinación del colesterol no-HDL es un mejor predictor de riesgo CV que el C-LDL, particularmente en pacientes con DM2 y dislipemia mixta (4-7). El colesterol no-HDL representa el total de las lipoproteínas aterogénicas y se calcula fácilmente a partir de una analítica de lípidos rutinaria: colesterol total menos C-HDL.

A manera de ejemplo, si se comparan los perfiles lipídicos de dos individuos, uno con diabetes y otro sin diabetes, ambos con niveles idénticos de colesterol total (CT), sería factible observar las siguientes diferencias:

Se llevó a cabo un estudio en el que se analizó el riesgo de enfermedad coronaria (EC) según los parámetros lipídicos. Los hazard ratios fueron ajustados según ciertos factores convencionales y calculados para valores elevados con una desviación estándar (DE-1). El HR para EC según los triglicéridos resultó de 1,37, pero se redujo a 0,99 tras ajustes adicionales para el C-HDL y el colesterol no-HDL.

Por otra parte, se ha visto que cuando los niveles de triglicéridos son elevados resulta más difícil alcanzar los objetivos para el colesterol no-HDL. Esto ocurre ya que a medida que aumentan los niveles de colesterol unido a lipoproteínas ricas en triglicéridos (C-LRTG) aumentan los niveles de colesterol no-HDL, pero no los de C-LDL, que alcanzan un plateau.

Un subanálisis combinado de estudios de fase 3 con más de 3400 pacientes ha mostrado que, en los pacientes con diabetes, el inhibidor de PCSK9 (convertasa de proteínas subtilisina/kexina 9) alirocumab reduce consistentemente los niveles de C-LDL (8). Adicionalmente, de otro subanálisis combinado de estudios de fase 2/3 con más de 5000 pacientes se ha desprendido que la seguridad de alirocumab es comparable a la del control independientemente del estado de diabetes, con excepción de una mayor tasa de reacciones en el lugar de la inyección con alirocumab (9).

Con el fin de evaluar con más detalle el uso de alirocumab en pacientes con diabetes, se han llevado a cabo dos estudios específicos en esta enfermedad:
• ODYSSEY DM-INSULIN, en pacientes con DM tratados
con insulina (10).
• ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA, en pacientes con DM2 y
dislipemia mixta (11).

Adicionalmente están en marcha dos estudios en pacientes con DM2 tratados con evolocumab, otro inhibidor de la PCSK9.

Referencias
1. Navar AM, Steen D, Wojdyla D, Sánchez R, Khan I, Peterson E, et al. Traditional and Novel Factors Used to Assess the Risk of, and Used for the Treatment of, Coronary Artery Disease. J Am Col Cardiol. 2017 March;69(11):59.
2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008 Jan 12;371(9607):117-25.
3. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.
4. Sniderman A, McQueen M, Contois J, Williams K, Furberg CD. Why is non-high-density lipoprotein cholesterol a better marker of the risk of vascular disease than low-density lipoprotein cholesterol? J Clin Lipidol. 2010 May-Jun;4(3):152-5.
5. Modi KD, Chandwani R, Ahmed I, Kumar KV. Discordance between lipid markers used for predicting cardiovascular
risk in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr. 2016 Jan-Mar;10(1 Suppl 1):S99-S102.
6. Puri R, Nissen SE, Shao M, Elshazly MB, Kataoka Y, Kapadia SR, et al. Non-HDL Cholesterol and Triglycerides: Implications for Coronary Atheroma Progression and Clinical Events. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016 Nov;36(11):2220-2228.
7. Verbeek R, Hovingh GK, Boekholdt SM. Non-high-density lipoprotein cholesterol: current status
as cardiovascular marker. Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):502-10.
8. Ginsberg HN, Farnier M, Robinson JG, Cannon CP, Sattar N, Baccara-Dinet MT, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab: Pooled Analyses of 1048 Individuals With Diabetes Mellitus From Five Placebo-controlled Phase 3 Studies of at Least 52 Weeks Duration. Circulation. 2015;132:A17070.
9. Leiter L,Tinahones FJ, Karalis D, Jones P. Alirocumab safety in individuals with and without diabetes mellitus: pooled data from 14 ODYSSEY trials. J Am Coll Cardiol. 2017;69(Suppl):1674.
10. Cariou B, Leiter LA, Müller-Wieland D, Bigot G, Colhoun HM, Del Prato S, et al. Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated patients with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: Rationale and design of the ODYSSEY DM-INSULIN trial. Diabetes Metab. 2017 Mar 24. pii: S1262-3636(17)30008-3.
11. Müller-Wieland D, Leiter LA, Cariou B, Letierce A, Colhoun HM, Del Prato S, et al. Design and
rationale of the ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA trial: lipid-lowering efficacy and safety of alirocumab in individuals with type 2 diabetes and mixed dyslipidaemia at high cardiovascular risk. Cardiovasc Diabetol. 2017 May 25;16(1):70.